Milioane de oameni iau zilnic statine pentru a-și ține sub control colesterolul LDL, așa-numitul colesterol „rău”. Un studiu clinic recent, publicat în The New England Journal of Medicine, sugerează că, într-o zi, acest tratament zilnic ar putea fi înlocuit de o singură perfuzie. Terapia experimentală se numește VERVE-102 și folosește o tehnică de editare genetică pentru a „opri” definitiv o genă implicată în producerea colesterolului.
Ce este VERVE-102 și cum acționează
VERVE-102 este dezvoltată de compania Verve Therapeutics, în parteneriat cu Eli Lilly, și folosește o tehnologie numită base editing (editare de bază) — o formă de editare genetică mai precisă decât CRISPR clasic, care modifică o singură literă din codul ADN, fără să taie și să rupă firul de ADN.
Ținta tratamentului este gena PCSK9, activă în ficat. În mod normal, proteina PCSK9 reduce numărul de receptori de pe suprafața celulelor hepatice care „prind” și elimină colesterolul LDL din sânge. Dezactivând această genă, ficatul poate capta și elimina mult mai eficient colesterolul LDL circulant.
Medicamentul se administrează printr-o singură perfuzie intravenoasă, iar efectul asupra genei este permanent — spre deosebire de statine sau de inhibitorii PCSK9 injectabili deja existenți, care trebuie administrați continuu pentru a-și menține efectul.
Ce a arătat studiul
Este vorba despre studiul de fază 1b „Heart-2”, care a inclus 35 de adulți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă sau cu boală coronariană precoce — persoane cu risc cardiovascular ridicat. Participanții au primit o singură doză de VERVE-102, la niveluri cuprinse între 0,3 și 1,0 mg/kg de ARN total.
Rezultatele au fost dependente de doză:
- La doza cea mai mică, reducerea colesterolului LDL a fost de aproximativ 9%.
- La doza cea mai mare, reducerea a ajuns până la 62%, cu o scădere medie absolută de aproximativ 78 mg/dL.
- Nivelul proteinei PCSK9 din sânge a scăzut cu până la 88% la doza maximă.
La cei 15 participanți urmăriți cel puțin un an, efectul s-a menținut: colesterolul LDL a rămas la valori scăzute, fără să revină la nivelul inițial.
Este sigur?
Fiind un studiu de fază 1, obiectivul principal a fost siguranța, nu neapărat eficiența. Vestea bună: nu au apărut evenimente adverse grave legate direct de tratament și nici toxicități care să impună limitarea dozei. Au fost raportate reacții ușoare-moderate legate de perfuzie și creșteri temporare ale unei enzime hepatice (alanin-aminotransferaza), semn al unei mici solicitări la nivelul ficatului, organul unde acționează terapia. Un participant cu boală de reflux gastroesofagian a dezvoltat pneumonită de aspirație, un eveniment raportat separat de efectele directe ale medicamentului.
Pentru că modifică permanent ADN-ul, siguranța pe termen lung — inclusiv riscul unor efecte genetice nedorite („off-target”) — va trebui urmărită mult mai mult timp. De altfel, toți participanții din studiul Heart-2 vor fi monitorizați timp de până la 15 ani.
Ce spun cercetătorii
Profesorul Riyaz Patel, cardiolog la University College London și la Barts Health NHS Trust, unul dintre coordonatorii studiului, a subliniat că rezultatele sunt încurajatoare, dar că este încă un stadiu incipient de cercetare. Potrivit acestuia, mulți pacienți cu colesterol LDL crescut nu reușesc să își mențină valorile sub control cu tratamentele actuale, deși încearcă în mod constant, iar acest lucru îi expune unui risc cardiovascular important — motiv pentru care e nevoie de noi abordări terapeutice.
Ideea din spatele tratamentului nu e nouă: se știe de câteva decenii că oamenii care se nasc cu o formă naturală, inactivă genetic, a PCSK9 au colesterol LDL scăzut toată viața și un risc cu până la 88% mai mic de boală coronariană, comparativ cu restul populației. VERVE-102 încearcă, practic, să reproducă artificial acest avantaj genetic natural, printr-o singură intervenție.
De ce contează acest tip de terapie
Colesterolul LDL în exces se depune treptat pe pereții arterelor, formând plăci care pot îngusta vasele de sânge sau se pot rupe brusc, provocând infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Statinele și inhibitorii PCSK9 injectabili rămân, deocamdată, tratamentul standard, dar eficiența lor depinde de administrarea constantă, pe termen nelimitat — iar în practică, o mare parte dintre pacienți renunță la tratament în timp, din cauza efectelor secundare, a costurilor sau, pur și simplu, a dificultății de a respecta o schemă zilnică ani la rând.
O terapie administrată o singură dată, cu efect permanent, ar rezolva tocmai această problemă a aderenței la tratament — considerată una dintre cele mai mari provocări din prevenția bolilor cardiovasculare.
Ce urmează
Datele publicate acum provin dintr-un studiu mic și încă în fază incipientă, așa că rezultatele trebuie confirmate pe un număr mult mai mare de pacienți și pe o perioadă mai lungă de urmărire. Compania Lilly a anunțat că intenționează să înceapă înscrierea participanților pentru studiul de fază 2 până la finalul acestui an.
Dacă rezultatele se confirmă în studii mai ample, VERVE-102 ar putea deveni, în timp, o alternativă pentru pacienții cu risc cardiovascular ridicat care nu reușesc să își controleze colesterolul prin tratamentele actuale. Până atunci, statinele și celelalte terapii hipolipemiante rămân soluția dovedită și disponibilă pentru controlul colesterolului.